当隔离化将是今后制药机械的一种发展趋势

隔离化将是今后制药机械的一种发展趋势

摘要：从叙述为何隔离化技术是今后制药机械发展的一种趋势入手，简介了隔离化技术在制药机械实施过程关注点，并对隔离化技术在制药机械应用作了探讨，特别是隔离化技术在元无菌制剂上实施前应解决的问题。

本文从为何隔离化技术是今后制药机械发展的一种趋势入手，简介了隔离化技术在制药机械实施过程关注点，并对隔离化技术在制药机械应用作了探讨，特别是隔离化技术在元无菌制剂上实施前应解决的问题。可以说，隔离化技术将是今后制药机械发展的一种趋势。正如文献[5]所述那样：就隔离化而言，使设备能依靠屏障类隔离系统在二个不同洁净等级环境之间提供完全的隔离，如通过隔离密闭操作小孔技术，这将对环境控制和生产管理产生巨大影响，并使得封板材料无菌药品的操作人员的减少成为可能。

1、为何隔离化技术是今后制药机械发展的一种趋势

制药机械隔离化是利用特殊装置、过渡设施等技术手段将人与药品物料、生产环境等过程相隔离，并通过这些特殊装置、过渡设施等手段来过渡操作。例如，手套式操作、隔离仓、机械手装置、过渡管路输送以及其它自动化装置等。

为何隔离化技术是今后制药机械发展的一种趋势？众所周知，药品生产所要控制的是尘埃之类的不溶性微粒和微生物二个部分。其中，不溶性微粒污染的控制是无菌生产中最难控制的一项指标，而不溶性微粒的来源在生产过程中有4个方面，即公用设施系统、操作系统、工艺物料系统以及设备或用具系统。为了确保不溶性微粒污染的控制指标就必须严格控制各个环节，其中操作系统涉及到人的因素[1]。文献[2]认为：一般洁净室在通常情况下，室内最大的污染源仍然是人。往往更关注人体的发菌量，室内空气中的微生物主要附在微粒上和由人体鼻腔与口腔喷出的飞沫中。因此，人是发尘量和细菌散发量的主要因素，故应严格控制进入洁净室人员的数量。在欧洲GMP新修订的附录内仍然认为 限制生产区域人员干拢的隔离技术的采用可以有效地减少无菌药品生产的细菌污染风险[3]。 此外，在考虑洁净区域污染的同时，还要考虑到：(1)洁净室的新风量又需保证每人40m3/h，多几个人进入的话，其空调系统设置就会变得大，动力将会浪费；(2)目前国内洁净系统验证还局限在静态过程，与cGMP要求动态过程还有距离，动态过程的主要因素是人员的动态。由此可见，药品生产洁净区域的关键是人，这样其过程极需制药机械趋于隔离化或无人化方向发展。关于此点，文献[4]认为：现在有一种趋势是要在药品生产中降低操作工的暴露限度(从10 g/m3到低于1 g/m3)，理想的流水线应该是一个封闭系统，拥有实地(在位)清洁或实地清洗功能，可以避免操作工在清洁和维护过程的直接暴露。此话的根本便是让人与药品生产环节的相对隔离。

此外，制药过程的隔离技术在确保生产过程的同时，也起着安全性功能。制药机械隔离化的实施，可利用隔离化达到对人的保护。由于制药过程如同化学工业一样，其生产过程也涉及到有毒有害、药敏性与其它危及健康人体等，隔离技术能将这些环境相对密封起来。

因而，制药机械隔离化技术有着洁净性与安全性二大特点，其弥补了大规格药品生产所带来的诸多遗憾问题，这样可以说隔离化技术是今后制药机械发展的一种趋势。

2、隔离化技术在制药机械实施过程开始检测关注点

在制药机械隔离化技术中常有以下方法：手套式操作、封密仓、快速交换传递口、充气式密封、空气锁、装袋进出、管路密封输送、机械手等自动控制装置。

制药机械隔离化设计永远不要忘记隔离装置只是一道建立在设备与人之间的物理屏障。若在设计的时候并没有充分地考虑工艺流程的话，那么其可能变成阻碍设备运行的障碍。而制药机械隔离化设计应该以便利操作与维护，且不需破坏设备工艺的整体性为目的。制药机械隔离化设计宗旨便是设备能依靠屏障类隔离系统在二个不同洁净等级环境之间提供隔离，或者系统能对人与实际生产环境提供相对隔离。然而，制药机械隔离化设计需关注以下各点：

(1)隔离方式应以相应工艺所展开，且不能破坏设备工艺的整体性。隔离装置只是达到相对的封闭，并达到人与生产环境的分隔、不同洁净区域间的分隔等；

(2)分析主要技术参数：如批次处理要求、温湿度要求、物料特性、其它产品工艺要求等；

(3)单元操作的生产流程及物料的传递；

(4)安全要求，要考虑产品是否易爆、环境要素(如隔离让您使用更放心系统内的连接、物料传递方向)等；

(5)生产质量要求，要考虑隔离装置的可验证性、满足URS等；

(6)装置的维护性与可操作性；

(7)隔离产生限制的应对，要考虑：a产品如何进出隔离系统？b废物如何排出隔离系统？c设备部件和工具如何进出隔离系统？d一旦系统的完整性被破坏，隔离系统将如何应对？e如何清洁与消毒系统？

3、隔离化技术在制药机械应用的探讨

这几年隔离化技术在制药机械应用可以说经过一定努力产生一系列的成果，但这一些应用大多在固体制剂设备中，如真空输送、跨层式气控中间转移桶输送等相对隔离化自动输送与控制方式，笔者见过北京天利公司中间转移料桶模块化系统设计（IBC系统），这也是目前处理粉体相对隔离化的最佳方法，其把物料输送与密闭概念融合在一体，并提出了 固体物料处理是第一位，密闭是第二位 的理念，无疑地把粉体类物料的特殊性放在首位，从而也印证了隔离化技术应以相应工艺所展开。然而，这种模式是建立在多层式新厂房设计基础上，其系统也会受到物料、过程连接、建筑物等多种因素所制约。但是，这这几年隔离化技术在无菌制剂上应用甚微，故本文将重点探讨隔离化技术在无菌制剂上的应用。

涉及到无菌制剂的有粉针（或冻干粉针）、大小容量注射剂、抗生素瓶水针等，从这些剂型在无菌生产区域设备来看，所需的操作人员繁多，主要从事于装量抽查与调整、物料的运输和设备的操作等。如，粉针生产中的分装工段，所涉及到无菌粉的运输与倒入料斗人员、胶塞的运输与倒入震荡斗人员、设备操作工（操作与装量调整）以及装量抽检人员；又如，冻干粉针中的灌装半加塞工段，也涉及到无菌液输送的操作人员、胶塞的运输与倒入震荡斗人员、设备操作工（操作与装量调整）、装量抽检人员、半加塞后西林瓶装盘和搬运至冻干机的人员、冻干后把全压塞西林瓶移至轧盖工段人员等。可见，这些无菌区域操作人员之多，其动作引起发尘会带来不溶性微粒污染的加剧，其走动所形成洁净区域压差相对较大波动也会增加污染。虽然，这几年联动线问世解决了西林瓶进出无菌区域的问题，但是胶塞进入此区域还需人工操作，灌液半加塞后西林瓶装盘也需人工操作。这些生产设备的隔离化技术应用主要解决：(1)设备高自动化的控制与调整；(2)高自动化质量检测与自动剔除；(3)药物原料和药包材的全自动化进出。只有把上述问题解决了，才能真正意义上实现隔离化。下面就对其中高自动化质量检测与自动剔除作探讨。

在众多药品制剂生产中，生产质量控制和验证的重要环节就是装量的控制，也是满足《中国药典》要求的重要内容之一，如粉针剂的装量要求：平均装量0.5g以上，装量差异限度为 5%。就目前世界制剂生产设备对装量自动控制的总体水平来看，除先进的高速压片机能有自动调节片重功能外，其余的制剂设备均不能达到可靠的自动调节装量。以抗生素瓶分装机、抗生素瓶半加塞（全加塞）灌封机、安瓿灌装机、大输液灌装机等设备较为典型，虽然国外前几年抗生素瓶分装机带有装量的检测与调节功能，但那时此功能所反映的问题是随线检测的速度慢、检测故障频繁和价格昂贵上；而国外也在前几年就研发了安瓿灌装机的随机自动抽检功能，但基于当时技术因素，使此功能存在自动抽检速度慢与易造成检测故障的遗憾，此功能是此类产品进步的所在，但此功能只能自动抽检与自动剔除，而不能自动调节装量。回头再来看目前国内无菌制剂设备，其相应设备几乎皆不带装量检测与自动调节的功能，仍维持在手工检测与调节的水平，这就有待人们去探索和研发。就解决无菌生产区域的隔离化而言，其基础之一就是要彻底解决药品生产过程中装量自动调整与自动检测的难题，其中包括要解决在高速情况下可靠的检测与自动装是的调整。

另外一类是无菌原料设备，虽然国内外曾以 三合一 设备来完成3道工序合为一体，其只适用于合成制备的大部分生产，其可算无菌原料设备的进步。而面对在繁杂多变的无菌原料药生产来说，无菌原料设备的非连续性、非标准性与非全自动性，将决定其依然存在着多次转序引发交叉污染的机率、不能全封闭而引起的粉尘污染以及相连接装置不能可靠完成CIP/SIP等一系列问题，如结晶后产品不能彻底与后道有机联系、干燥后的药粉仍万能试验机测控系统如何应用需人工转递进入粉碎或包装等工序处理话，所形成原料药生产设备总体水平仍维持在低效与难以可靠控制的局面。众所周知，原料药生产是无菌制剂的源头环节，若此环节生产不能达到高效、可靠质保与产品均一性的话，其将严重阻碍了原料药(特别是无菌原料药)的发展。纵观国内外相应设备和装置可知，虽然国外有全密闭模块式隔离化设计方案去应对，但其是建立在多跨层式的建筑基础上，很难适应于当前我国低层厂房建筑格局的实际，国外有全密闭模块式隔离化设计方案无疑是日后新上项目的明智的选择，但是人们还得去寻觅结合国情的良策。可看到无菌原料药生产设备隔离化需解决的问题为：一是 精、烘、包 全过程均能在相应密闭状态下生产（包括无菌状态生产全过程的输送与传递）；二是能达到隔离化与智能化控制生产。